Niewielka modyfikacja chemiczna często występująca na matrycowych RNA (mRNA) odgrywa zaskakująco dużą rolę w tym, jak komórki reagują na stres — wynika z badania przeprowadzonego przez naukowców z Weill Cornell Medicine. Odkrycie rzuca nowe światło na istotny aspekt biologii komórki i może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ wspomniana modyfikacja mRNA, znana jako m⁶A (N⁶-metyladenozyna), jest celem nowej klasy leków przeciwnowotworowych.
Mechanizm działania m⁶A – „znacznik utylizacji”
Matrycowy RNA, który przenosi instrukcje genetyczne potrzebne do syntezy białek, jest często oznaczany m⁶A – modyfikacją chemiczną pełniącą rolę swoistego „znacznika utylizacji”. mRNA związane z przeżywalnością komórek i odpowiedzią na stres zawierają zazwyczaj znacznie więcej m⁶A niż przeciętne cząsteczki mRNA. W warunkach fizjologicznych obecność tego znacznika ułatwia degradację takich mRNA, ograniczając w ten sposób produkcję białek odpowiedzi na stres.
Ribosom jako czujnik i egzekutor
W badaniu opublikowanym 5 maja w czasopiśmie Cell, naukowcy odkryli zaskakujące szczegóły dotyczące działania tego mechanizmu. Okazało się, że m⁶A uruchamia proces degradacji mRNA już w trakcie jego odczytu przez rybosom – organellum komórkowe odpowiedzialne za translację mRNA na białka. Rybosom pełni nie tylko funkcję translacyjną, ale również detekcyjną: rozpoznaje m⁶A na cząsteczce mRNA i kieruje ją do degradacji.
Co więcej, zespół badawczy zauważył, że ten mechanizm „usuwania” ulega zawieszeniu w sytuacjach stresowych – co umożliwia gromadzenie się mRNA związanych z odpowiedzią na stres i produkcję białek wspomagających regenerację komórki.
Kolizje rybosomów – kontrolowany „wypadek”
Naukowcy wykazali, że rybosom zatrzymuje się, gdy napotyka m⁶A na mRNA. W warunkach fizjologicznych inny rybosom może zbliżyć się do tej samej cząsteczki zanim pierwszy przejdzie przez obszar m⁶A, co prowadzi do ich kolizji. Takie „wypadki” są w rzeczywistości biologicznie znaczące – przyciągają białka odczytujące m⁶A i uruchamiające degradację RNA. Dzięki temu białka odpowiedzi na stres, kodowane przez zmodyfikowane mRNA, są w normalnych warunkach skutecznie tłumione.
W czasie stresu, gdy aktywność rybosomów spada, ryzyko kolizji maleje. W konsekwencji mRNA zawierające m⁶A nie są degradowane i mogą zostać przetłumaczone na białka odpowiedzi stresowej.
Potencjalne znaczenie dla onkologii
„Ścieżka m⁶A zwykle hamuje odpowiedź stresową komórki, ale wiedzieliśmy, że musi istnieć mechanizm wyłączający ten efekt podczas stresu – i okazuje się, że rybosom jest kluczowym elementem tego przełącznika” – wyjaśnia dr Samie Jaffrey, kierownik zespołu badawczego.
Odkrycia te mogą mieć istotne konsekwencje dla terapii nowotworowych. Terapie ukierunkowane na m⁶A – zwłaszcza te, które hamują enzym METTL3 katalizujący tworzenie m⁶A na mRNA – są obecnie testowane w badaniach klinicznych. Najnowsze wyniki sugerują, że leki te mogą działać poprzez indukcję ekspresji białek odpowiedzi stresowej, które są znane z właściwości przeciwnowotworowych.
„Nasze odkrycie może pomóc przewidywać, które nowotwory będą reagować na inhibitory METTL3, co pozwoli lepiej dopasować terapię do konkretnego pacjenta” – podsumowuje dr Jaffrey.
Źródło: Weill Cornell Medicine, Cell
